“自噬对维持蛋白质稳态至关重要。自噬与泛素蛋白酶体系统协作降解有毒蛋白。有丝分裂后细胞表现出受损的蛋白质稳态，进而导致与年龄相关的神经退行性疾病。在大脑神经元中，自噬受损促进了与神经退行性疾病相关的有毒蛋白质聚集体和受损细胞器的累积。阿尔茨海默病是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病。AD涉及细胞外β-淀粉样蛋白斑块的沉积和细胞内含有超磷酸化tau的神经原纤维缠结。Aβ和tau是自噬的底物，载满未消化底物的自噬结构表明AD中的自噬受损。跨膜蛋白中的AD相关突变也导致自噬过程受损。帕金森病是由多巴胺能神经元变性引起的与年龄相关的神经变性疾病。其与含有α-突触核蛋白的细胞内蛋白质聚集体增加和其他细胞扰动（包括线粒体功能障碍和失调的自噬）相关。虽然α-突触核蛋白聚集体抑制分子伴侣介导的自噬，但它们也会损害自噬体成熟和溶酶体降解。可溶性α-突触核蛋白水平的增加导致ATG9的错误定位，并抑制自噬体形成........”
“自噬功能出现障碍导致与年龄相关的疾病。a，自噬通过降解错误折叠和聚集的蛋白质来维持蛋白质稳定。泛素化缀合系统的E2活化酶和E3连接酶促进蛋白质聚集体的泛素化，隔离在自噬体内并随后在溶酶体内降解。b，通过线粒体自噬清除受损的线粒体。E3泛素连接酶被募集到受损的线粒体中，在那里它们促进线粒体蛋白质的泛素化。自噬货物受体识别泛素修饰的线粒体，促进它们在自噬体内的隔离和溶酶体介导的分解。线粒体损伤相关的分子也可能引发炎性细胞因子的产生。c，自噬通过促进核层的分解和降解来调节衰老。年龄相关的基因毒性应激刺激核层内的LC3和laminB1与染色质片段一起出芽进入细胞质。细胞质染色质片段刺激先天免疫途径，并通过自噬膜捕获递送至溶酶体进行降解。在衰老期间从溶酶体释放的游离氨基酸支持合成代谢活性，包括构成SASP的炎性细胞因子的产生。”
“我们开发了增强自噬功能以治疗年龄相关疾病的药物。常见的就是模拟CR即热量限制的生化生理作用来诱导自噬的药物，即所谓的CR模拟物，通过靶向营养感应途径激活自噬，包括作用于mTOR，AMPK，IGF-1和Sirtuins的小分子化合物。如雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇和亚精胺。虽然变构mTOR抑制剂雷帕霉素延长了哺乳动物的寿命并改善了小鼠的神经变性和骨关节炎，但副作用（如免疫抑制和胰岛素抵抗）限制了其在抗衰老疗法的应用。这推动了更优异mTOR抑制剂的开发，如第三代mTOR抑制剂—Rapalink-1。目前被批准用于治疗糖尿病的二甲双胍也可能延缓衰老。白藜芦醇和亚精胺是营养补充剂，可延长动物寿命，改善小鼠的神经变性，代谢功能障碍和炎症。
“我就说说具有代表性的自噬诱导剂及其作用机制。例如BH3-模拟物，通过减轻Beclin-1的Bcl-2抑制而诱导自噬，如NavitoclaxABT-263和ABT-737。我们另外一组研究人员利用一个小分子库筛选鉴定了15种自噬诱导化合物，其选择性地靶向衰老细胞，包括多种热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，其抑制了原代小鼠中的老年疾病。这些发现支持使用药理学自噬诱导剂治疗与年龄相关的疾病........”
“叶老师，你说的这些我都在资料库里了解一些，我也想成为叶老师你这样的以为诺贝尔奖的教授，有没有快速点的途径？。”
“小红，诺贝尔奖哪里这么容易拿的，去我家，我再帮你补补课。”
“........”
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