“零”式飞机正在低空飞行，追击低空飞行的美军鱼雷飞机。这使得日本航母缺少对付高空攻击的战斗机巡逻掩护。正在这时，美国海军韦德·麦克拉斯基少校率领的从“企业”号航母起飞的36架“无畏”式俯冲轰炸机和马克斯韦尔·莱斯利少校率领的从“约克城”号航母飞掠下来，它们令人毛骨悚然的尖叫声使下方的日本航母起飞的17架俯冲轰炸机，忽然破云而出。
10时24分，第一架换班的防空日本战斗机飞离飞行甲板时。企业号的33架“无畏”式俯冲轰炸机，分成2个中队分别攻击赤城号航空母舰和加贺号航空母舰（此时该几舰没有做好放飞攻击编队的准备），接踵而来的是17架从约克城号航空母舰上起飞的“无畏”式俯冲轰炸机则专门攻击苍龙号航空母舰。日军的3艘航空母舰刹那间变成了三团火球，堆放在机库里的的飞机以及燃料和弹药引起大爆炸，火光直冲云霄，短短的5分钟，日本三艘航空母舰被彻底炸毁了。
10时40分，接替指挥空中作战的日第2航空战队司令官山口多闻少将发动反击，18架由“九九”式俯冲轰炸机和6架零式战斗机组成的攻击编队从飞龙号航空母舰起飞。飞向目标途中，发现了一批正在返航的美军轰炸机，便悄悄的尾随。就因如此，日机成功的找到了约克城号，并立即发动攻击。3颗炸弹命中约克城号，虽然遭到破坏，但是在美军船员的极力抢修下，恢复了航行功能。
11点30分，南云中将及其幕僚转移到了长良号巡洋舰，开始集合残余的舰队。
13时40分，10架日军“九七”式鱼雷攻击机和6架“零”式战斗机又从飞龙号飞来，对受伤的约克城号发起了第二次攻击（日方由友永指挥）。约克城号这次就没那么幸运，被两枚鱼雷击中，左舷附近掀开两个大洞，并把舰舵给轧住了。弗莱彻少将被迫转移到巡洋舰，将指挥权移交给斯普鲁恩斯少将。
14时45分，美军侦察机发现日军飞龙号航空母舰，斯普鲁恩斯立即命令企业号、大黄蜂号航空母舰的30架“无畏”式俯冲轰炸机起飞，去攻击飞龙号。
15时00分，美军约克城号的舰长巴克马斯特被迫下令弃舰。然而，它却并没有沉没，于是美军又回到该舰上，试图由拖船拖向珍珠港。
16时45分，美军企业号航空母舰的俯冲轰炸机成功地攻击了日军剩下的飞龙号。飞龙号当即命中4弹，船上一片火海。山口司令官和舰长加来止男随舰葬身大海。
6月4日晚19时，已经被摧毁的日军苍龙号、加贺号航空母舰先后沉没。
6月5日2时55分，日本联合舰队司令山本五十六大将否决了其首席参谋黑岛大佐提出的集中全部舰只在白天轰炸并登陆中途岛的挽回败局的方案，下令：“取消中途岛的占领行动。”并表示“所有责任由我一个人来担当，我回去向天皇陛下请罪。” 他把自己关进会客室，一连三天拒绝会见部下。6月5日夜间，日军两艘重巡洋舰最上号和三隈号在浓雾中转向时互撞，最上号重创，三偎号留下陪伴左右。
3时50分，日军被迫放弃被摧毁的赤城号航空母舰，为了避免航空母舰落入敌手，山本命令野分号驱逐舰发射鱼雷将其击沉。
5时10分，无法挽救的飞龙号航空母舰被日军驱逐舰发射的鱼雷击沉。
6月5日天亮，美军飞机一波又一波的轰炸负伤的日军巡洋舰三隈号、最上号。三偎号葬身海底，而重伤的最上号反而逃过大难，挣扎着回到特鲁克的基地。攻击结束以后，美军特混舰队随即撤离战场。
13时00分，日军I-168号潜艇发现了约克城号，随即发射4条鱼雷，2条命中约克城号，1条命中护航的哈曼号驱逐舰，两舰相继沉没。
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